朱厚照是疾发而崩的。回程路上，武宗游镇江，登金山，自瓜洲过长江。八月，经清江浦，武宗见水上风景优美，鱼翔浅底，顿起渔夫之兴，便自驾小船捕鱼玩耍。结果，提网时见鱼多，武宗大乐，尽力拖拉，使船体失去平衡，他本人也跌落水中。
明武宗在北京长大，不懂游水，入水后手忙脚乱，一阵乱扑腾，亲侍们虽然把他救起，但水呛入肺，加之惶恐惊悸，身体便每况愈下了。也可能他是受惊之后，加上秋日着凉，引发了肺炎。
正德十六年（1521年）正月，武宗一行才回到北京。正月十四日，武宗仍旧强撑，在南郊主持大祀礼。行初献礼时，武宗皇帝下拜天地，忽然口吐鲜血，瘫倒在地，再也爬不起来了。大礼不得不终止。
三月，武宗已处于弥留状态，他对司礼监太监说：“朕疾不可为矣。其以朕意达皇太后，天下事重，与阁臣审处之。前事皆由朕误，非汝曹所能预也。”言毕崩驾于豹房，时年三十一岁。