维生素K拮抗剂的临床应用

抗凝治疗

不良反应

许多设计良好的临床试验表明维生素K拮抗剂可有效应用于不同疾病，其适应症包括静脉血栓形成的一级和二级预防，人工瓣膜或心房颤动的体循环栓塞的预防，有外周动脉疾病或其它高危因素患者的心肌梗死的预防，中风、心肌梗死复发或急性心肌梗死死亡的预防。虽然尚未被随机试验证实，但维生素K拮抗剂尚有应用于预防二尖瓣狭窄高危患者体循环栓塞的指征。

（一）最佳治疗范围

维生素K拮抗剂的单一治疗范围不适用于所有适应证。然而，中等强度的抗凝治疗（国际标准化比值INR,2.0-3.0）可有效应用于大部分适应症，其中急性心肌梗死二级预防是例外，较强的抗凝治疗更有优势，而低剂量抗凝治疗可有效应用于高危患者心肌梗死的一级预防。对于经过了6个月全程抗凝治疗（INR,2.0-3.0）的静脉血栓形成患者，给予低强度抗凝(INR,1.5-2.0)是有效的，尽管其疗效不如中等强度抗凝。固定剂量的华法林疗效低，对某些适应症甚至完全无效。虽然有证据表明植入人工瓣膜后不需要使用象过去那样强的抗凝强度，但其适宜抗凝强度尚未明确。确定适宜的抗凝治疗范围仅是改善患者预后的第一步，第二步是保证达到和维持治疗目标，而第二步更加困难。

（二）治疗剂量

1.初始剂量计量和维持剂量

通常华法林治疗2-3天后凝血酶原时间（PT）出现变化。需要迅速抗凝必须同时合并使用普通肝素（UFH）或低分子量肝素（LMWH），且UFH或LMWH与华法林交叉使用至INR达到治疗范围至少两天以上。以5mg为华法林平均初始剂量时通常4-5天内达到INR≥2.0，而10mg的初始剂量并不使抗凝效果进一步增加。对于老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者，适宜以<5mg的华法林为初始剂量。如果不需紧急抗凝（如慢性心房颤动），华法林可以于出院后启动并先维持在4-5mg/d而不需同时使用UFH或LMWH。蛋白C缺乏或存在其他易拴倾向，应在华法林治疗之前同时加用UFH或LMWH，以防止由于华法林介导的维生素K依赖性抗凝蛋白减少引起的早期高凝状态。

2.监测频率

住院患者服药2-3次后开始每日监测PT，直到INR达到治疗目标并维持至少两天。此后，根据INR结果的稳定性1-2周内监测2-3次。接受华法林治疗的门诊患者在达到稳定量效反应之前应几天监测一次，当INR稳定后，可以每四周监测一次。如果需调整剂量，应重复前面所述的监测频率直到再次达到稳定量效反应。

3.高INR治疗策略

以下一种或多种情况可能使INR出现波动：INR监测不准确，维生素K1摄取变化，维生素K1或华法林吸收变化，华法林代谢变化，维生素K依赖性凝血因子合成代谢改变，使用其他药物的副效应，患者依从性差等。由于尚未比较INR超出治疗范围的不同处理方法的优劣，因此对于高INR的处理策略尚存在争议，表1列举了由于存在出血或有出血风险而需降低INR所采取的措施。

表1

高INR或抗凝治疗中出血的处理

状态处理措施

INR高于治疗范围但<5.0且无明显出血将华法林减量或停用一次并加强监测，当INR降至治疗范围后使用较小剂量治疗。如果仅轻微高出治疗范围，则可能不需减低剂量

INR≥5.0但3月）静脉血栓栓塞、有心房颤动但没有卒中史或其它危险因子、主动脉部位双叶机械性心脏瓣膜。

#血栓栓塞高危如近期（<3月）静脉血栓栓塞、二尖瓣位置机械性心脏瓣膜和旧式心脏瓣膜（球形/笼形）。

牙科操作是接受抗凝治疗的患者中比较常见而又特殊的情况。在大多数病例中抗凝治疗的强度不需要调整。近来有更多的研究报道，INR水平的高低与术后是否发生出血无关。当需要限制局部出血时，使用氨甲环酸漱口或氨基己酸漱口就可以做到，无须中断抗凝药物治疗。

（四）非出血性不良事件

除出血以外，华法林最严重的副作用是皮肤坏死。这种并发症很少见，通常出现于治疗的第3天到第8天，由皮下脂肪中的小静脉和毛细血管广泛的血栓形成引起。这种并发症的发病机理和损伤的具体原因仍不清楚。有报道认为，华法林诱导的皮肤坏死与蛋白C缺乏有关，也与蛋白S的缺乏有关，后者相对少见，但没有蛋白C和蛋白S缺乏的个体同样也可能出现皮肤坏死。纯合子型蛋白C缺乏症患者可并发新生儿暴发性紫癜，此时发生的皮肤坏死与华法林诱导的皮肤坏死损害非常相似，这也支持蛋白C缺乏在其发病中起作用。当需要终生抗凝的患者出现华法林诱导的皮肤坏死时，治疗非常困难。应禁忌继续应用华法林治疗，而长期肝素治疗不方便并可导致骨质疏松。此时可以在应用治疗量肝素的基础上，从小剂量重新开始华法林治疗（如2mg），几周内逐渐增加华法林的剂量。这样可以避免在Ⅱ因子、Ⅸ因子和Ⅹ因子的水平下降之前出现蛋白C水平的突然下降，大量的病例报告显示，这种方法可以避免再次发生皮肤坏死。

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